Климат района строительства континентальный. Среднегодовая температура воздуха составляет +16,8°С, среднемесячная температура января +2,1°С, июля +31,0°С.
Абсолютный минимум температур воздуха, зарегистрированный на метеостанции «Яван», равен –26,0°С, а абсолютный максимум летом достигает +45,0°С.
Годовая норма осадков 462 мм. Максимальная скорость ветра 26 м/с. Район гололедности –II, район по загрязненности – II.
Нормальный подпорный уровень (НПУ) верхнего бьефа – 571,5 м, уровень мертвого объема (УМО) – 569,9 м.
По химическому составу вода р. Вахш сульфатно-кальциевая, минерализацией от 240 мг/л до 954 мг/л.
Район долины реки Вахш является сейсмически активным, и активность эта уменьшается с севера на юг. По карте сейсмического районирования Северной Евразии (ОЧФЗ РАН, 1997) Сангтудинская ГЭС расположена (в соответствии с картой В) в зоне с интенсивностью сотрясений 9 баллов по шкале MSK-64 с повторяемостью таких событий 1 раз в 1000 лет. C учетом расположения основных сооружений на скальных породах, расчетная бальность для них принята 8 баллов по шкале MSK-64 в соответствии с рекомендациями СНиП II-7-81* «Строительство в сейсмических районах».